Boala Alzheimer, cea mai frecventă formă de demență, de natură autoimună, arată un studiu

 FOTO: Freepik

Boala Alzheimer, boala neurodegenerativă, ar putea avea o altă cauză decât cea vehiculată până de curând.

Boala Alzheimer este cea mai frecventă formă de demență, cu 60-70% dintre cei peste 55 de milioane de persoane care trăiesc cu această tulburare neurodegenerativă, iar cifrele nu sunt deloc încurajatoare, deoarece estimările indică o triplare a numărului de cazuri de demență până în anul 2050.

Deși boala nu are un leac, specialiștii sunt în căutarea unui tratament pentru reducerea sau limitarea simptomelor. De asemenea, cercetătorii sunt și în căutarea metodelor care să ajute prevenirea riscului de apariție a bolii Alzheimer, iar principalele cauze sunt legate de înaintarea în vârstă, factorii genetici, depresia netratată, factorii stilului de viață sau condițiile asociate cu bolile cardiovasculare.

Alzheimer, de la proteina care declanșează boala la reacția autoimună

În iulie 2022, revista Science a raportat că o lucrare de cercetare cheie din 2006, publicată în prestigioasa revistă Nature, care a identificat un subtip de proteină cerebrală numită beta-amiloid ca fiind cauza bolii Alzheimer, s-ar fi putut baza pe date falsificate.

Cu un an înainte, în iunie 2021, US FDA (Administrația Americană pentru Alimente și Medicamente) aprobase aducanumab, un anticorp care țintește beta-amiloidul, ca tratament pentru Alzheimer, chiar dacă datele care susțineau utilizarea sa erau incomplete și contradictorii.

Unii medici consideră că aducanumab nu ar fi trebuit să fie aprobat niciodată, în timp ce alții susțin că ar trebui să i se acorde o șansă.

În acest context, mulți ani oamenii de știință s-au concentrat pe încercarea de a găsi noi tratamente pentru Alzheimer prin prevenirea formării de aglomerări ale acestei proteine misterioase, numită beta-amiloid, care dăunează creierului.

Mai mult decât atât, ”cercetătorii s-au aflat într-o rutină intelectuală, concentrându-se aproape excluiv asupra acestei abordări, neglijând sau chiar ignorând alte explicații posibile”, afirmă Donald Weaver, profesor de chimie și director al Institutului de Cercetare Krembil de la Universitatea din Toronto, scrie Science Alert.

Citește și: Magneziul, mineralul important pentru sănătatea inimii. Care sunt semnele deficitului

Teoria lui Weaver asupra bolii Alzheimer

Donald Weaver susține că laboratorul său de la Institutul de Cercetare Krembil a conceput o nouă teorie a bolii Alzheimer. Astfel, în baza ultimilor 30 de ani de cercetare, ”nu mai considerăm boala Alzheimer ca fiind în primul rând o boală a creierului. Mai degrabă, credem că boala Alzheimer este în principal o tulburare a sistemului imunitar din creier. (...)

În cazul unui traumatism cranian, sistemul imunitar al creierului intră în funcțiune pentru a ajuta la reparare. Atunci când bacteriile sunt prezente în creier, sistemul imunitar este acolo pentru a riposta”, mai spune Weaver.

De asemenea, cercetătorul susține că beta-amiloidul nu este o proteină produsă anormal, ci mai degrabă este o moleculă care apare în mod normal și care face parte din sistemul imunitar al creierului, dar și că ar trebui să fie acolo.

”Atunci când are loc o traumă cerebrală sau când bacteriile sunt prezente în creier, beta-amiloidul contribuie în mod esențial la răspunsul imunitar global al creierului. Și aici începe problema.

Din cauza asemănărilor izbitoare dintre moleculele de grăsime care alcătuiesc atât membranele bacteriilor, cât și membranele celulelor creierului, beta-amiloidul nu poate face diferența între bacteriile invadatoare și celulele creierului gazdă și atacă în mod eronat chiar celulele creierului pe care ar trebui să le protejeze”, mai spune Weaver.

Totodată cercetătorul atrage atenția cu privire la tratamentele bolilor autoimune, despre care spune că deși s-ar putea să nu funcționeze împotriva bolii Alzheimer, dar crede că ”țintirea altor căi de reglare a imunității va conduce la abordări noi și eficiente de tratament pentru această boală”, o boală cu impact atât asupra persoanelor afectate, cât și asupra aparținătorilor. 

Activitatea diaminoxidazei (DAO)

Informatii generale

Intoleranta la histamina este consecinta unui dezechilibru intre histamina acumulata in organism si capacitatea de degradare a acesteia. Aceasta afectiune nu este mediata prin anticorpi IgE, de aceea testele cutanate si dozarile de IgE specifice vor da rezultate negative.

Histamina este o amina biogena prezenta in cantitati variabile in multe alimente. In mod normal histamina alimentara este rapid detoxifiata de catre aminoxidaze; persoanele care prezinta o activitate redusa a acestor enzime au risc de a dezvolta intoleranta la histamina. Principala enzima implicata in metabolismul histaminei ingerate este diaminoxidaza (DAO), proteina stocata in structurile veziculare asociate membranei plasmatice a celulelor epiteliale si eliberata in circulatie in prezenta stimulilor adecvati.

Scaderea capacitatii de degradare a histaminei datorita unei activitati DAO reduse poate determina o serie de manifestari clinice care mimeaza o reactie alergica: diaree, cefalee, urticarie, prurit, flushing, simptome rino-conjunctivale, bronhospasm, hipotensiune, aritmii cardiace. Intoleranta la histamina devine clinic manifesta cand organismul este incarcat cu histamina mai mult decat poate cataliza (consum de alimente bogate in histamina, alcool sau medicamente care elibereaza histamina sau blocheaza DAO). Bolile alergice precum febra fanului sau sensibilizarile la fungi reprezinta o sursa in plus de histamina care se adauga la cea din alimente. Cel mai frecvent afectate sunt persoanele de sex feminin cu varste intre 30 si 55 ani.

Histamina apare in alimente datorita activitatii bacteriilor, printr-un proces de decaboxilare a aminoacizilor. De aceea se gaseste in cantitati mai mari in alimentele fermentate (de ex. branza, varza murata sau vin) si bogate in proteine (de ex. peste, carne si mezeluri).

Niveluri foarte mari se gasesc de asemenea in alimentele alterate.

Nivelul de histamina creste odata cu perioada de pastrare a alimentelor de aceea acestea trebuie pregatite rapid, nu trebuie stocate mult si nu trebuie reincalzite! Datorita stabilitatii la caldura, histamina nu poate fi distrusa nici prin congelare, nici prin fierbere, prajire sau coacere.

In majoritatea cazurilor, deficitul DAO este dobandit ca urmare a unor afectiuni gastrointestinale care scad productia DAO sau a inhibarii activitatii enzimatice prin consum de alcool si diverse medicamente. Cu toate acestea, studii recente au evidentiat o mare variabilitate individuala in expresia DAO la nivelul celulelor epiteliale intestinale si diverse polimorfisme la nivelul genei DAO asociate cu afectiuni gastrointestinale, care demonstreaza existenta unei predispozitii genetice la un subgrup de pacienti cu intoleranta la histamina.

Pacientii diagnosticati cu deficit DAO pot beneficia de o dieta corespunzatoare care elimina alimentele cu un continut ridicat in histamina. Deoarece alcoolul creste permeabilitatea intestinala si prin aceasta nivelul histaminei in organism, se vor evita bauturile alcoolice la masa. De asemenea antialgicele (aspirina) faciliteaza o crestere a permeabilitatii intestinale.

Alimente cu un continut ridicat in histamina

Vinul si alte bauturi alcoolice

Histamina apare si in procesul de fermentatie alcoolica. Bacterii acidifiante ca Pediococcus cerevisiae au fost identificate ca formatoare de histamina. Continutul in histamina este un criteriu de calitate al vinului. In general vinurile rosii au un continut ridicat in histamina. Pot fi intalnite concentratii de histamina de pana la 3000 µg/l in vinurile care dau in mod caracteristic cefalee.

Continutul mediu in histamina:

• Vin rosu: 60-3800 µg/l

• Sampanie: cca 670 µg/l

• Spumos: 15-80 µg/l

• Vin dulce: 80-400 µg/l

• Vin alb: 3-120 µg/l

• Bere: 20-300 µg/l

Peste

Categoriile de peste dupa consumarea carora apar adesea simptome de intoxicare apartin familiei Scombridae (macrou). De aceea in literatura engleza cazurile de intoxicatie sunt descrise sub numele de “scombroid poisoning”. Pestii din aceasta familie (mai ales tonul si macroul) au o cantitate mare de carne rosie cu un continut crescut de histamina. Dar si la alte tipuri de peste s-au masurat cantitati crescute de histamina: heringi, sardine si sardele. Productia de histamina este influentata de temperatura la care este tinut pestele pana la pregatirea sa culinara. In cazurile in care s-au gasit cantitati mari de histamina in conservele de ton sau macrou afumat, cercetarile au dovedit ca pestele n-a fost transportat in conditii de refrigerare corespunzatoare sau a fost depozitat inadecvat. In mod surprinzator s-au gasit cantitati mai mari de histamina in marinata decat in carnea de peste.

• Ton: pana la 8000 mg/kg

• Macrou afumat: pana la 788 mg/kg

• Macrou (conserva): pana la 15 mg/kg

• Sardina: pana la 1500 mg/kg

• Sardele: pana la 180 mg/kg

• Hering: pana la 12 mg/kg (mai ales marinat)

Lapte/branza

In timp ce laptele crud si cel de baut contine cantitati minime de histamina, unele sortimente de branzeturi au niveluri ridicate. In general se considera ca nivelul de histamina creste cu maturarea si cu stocarea. Bacteriile incriminate sunt diversi lactobacili si streptococi.

• Emmentaler: 10-500 mg/kg

• Stilton (branza cu muceagai albastru): cca 160 mg/kg

• Gorgonzola: pana la 160 mg/kg

• Camembert: 10-300 mg/kg

• Parmezan: 10-580 mg/kg

Carne/mezeluri

Continutul in amine biogene in preparatele de carne este foarte divers. Unele sortimente de carnati pot contine cantitati relativ mari de histamina, in timp ce produsele proaspete abia daca ating niveluri critice. Dar mai sunt si alte amine biogene prezente in carne.

Cercetarile au aratat ca diaminele cadaverina si putresceina – ambele substraturi peste DAO sunt un indicator al prospetimii carnii.

• Salam: pana la 280 mg/kg

• Carnati cervelat: pana la 100 mg/kg

• Jambon Westfal: 40-270 mg/kg

Alte alimente

Otetul din vin rosu contine pana la 4000 µg/l histamina. In cazul ciocolatei continutul oscileaza intre 5-100 mg/kg, dupa sortiment1.

Medicamente care elibereaza histamina sau inhiba DAO

-miorelaxante: pancuroniu, alcuroniu, D-tubocurarina

-narcotice: tiopental

-analgetice si antiinflamatorii: acid acetilsalicilic, metamizol, antiinflamatorii nesteroidiene, opioide

-anestezice locale: prilocaina

-anti-hipertensive: verapamil, alprenolol, dihidralazina

-antiaritmice: propafenona
-diuretice: amilorid

-antiemetice: metoclopramid

-antibiotice: cefuroxime, cefotiam, isoniazid, pentamidin, clavulanic acid, chorochina

-mucolitice: acetilcisteina, ambroxol

-bronhodilatatoare: aminofilina

-antagonisti de receptori H2: cimetidina

-chimioterapice: ciclofosfamida

-antidepresive: amitriptilina2

Recomandari pentru determinarea activitatii DAO

Testul este indicat la pacienti cu suspiciune clinica de intoleranta la histamina (prezenta a ≥ 2 simptome tipice cu raspuns favorabil la dieta fara alimente cu continut ridicat in histamina) dupa excluderea altor afectiuni gastrontestinale, a mastocitozei sistemice (rezultat negativ pentru triptaza) si a alergiilor alimentare (teste cutanate si IgE specifice negative).

Recoltarea

Pregatire pacient – à jeun.

Specimen recoltat – sange venos.

Recipient de recoltare – vacutainer fara anticoagulant, cu/fara gel separator.

Cantitate recoltata – minim 0.5 mL ser.

Cauze de respingere a probei – specimen intens hemolizat, icteric, lipemic sau contaminat bacterian.

Prelucrare necesara dupa recoltare – se separa serul prin centrifugare si se transporta in conditii de refrigerare.

Stabilitate proba – serul este stabil 1 saptamana la 4-8°C.

Metoda si interpretarea rezultatelor

Metoda – REA (radioextractie):  la proba de ser a pacientului se adauga putresceina marcata cu 14C care constituie un substrat cu afinitate inalta pentru DAO; sub actiunea DAO putresceina este converita in delta-pirolina; cantitatea de pirolina obtinuta se coreleaza cu activitatea DAO din serul pacientului.

Valori de referinţă – 14-33 UI/mL.

Interpretarea rezultatelor

Obtinerea unor valori scazute ale activitatii DAO indica o capacitate enzimatica redusa de degradare a histaminei.

Obtinerea unor valori crescute ale activitatii DAO sunt sugestive pentru o inducere enzimatica in cadrul unui proces alergic activ.

Obtinerea unor valori ale activitatii DAO la limita inferioara a normalului exclude existenta unui deficit genetic; totusi in cazul incarcarii organismului cu histamina, de exemplu prin alergii floride sau alimentatie bogata in histamina, pot aparea manifestari clinice (deficit latent).

Limite si interferente

La unii pacienti cu simptome clinice de intoleranta la histamina activitatea DAO este normala sau situata in jurul limitei inferioare a normalului. La acesti este utila determinarea histaminei in sange2.
In timpul sarcinii se pot inregistra valori DAO mult crescute, de aceea nu se recomanda efectuarea testului la pacientele gravide1.

Sursa: csid.ro

Dr Adina Alberts - Ce trebuie să știți despre « intoleranța la histamină

 https://www.facebook.com/share/v/d39kFPYRevmwfQSc/

ARLEVERT vs BETASERC

 

Efficacy and Tolerability of a Fixed Combination of Cinnarizine and Dimenhydrinate (ARLEVERT) Versus Betahistine (BETASERC) in the Treatment of Otogenic Vertigo: A Double-Blind, Randomised Clinical Study

Zdenek Cirek; Mario Schwarz; Wolfgang Baumann; Miroslav Novotny

Disclosures 

Clin Drug Invest. 2005;25(6):377-389. 

1

Abstract and Introduction

Introduction: Peripheral vestibular disorders frequently lead to the manifestation of symptoms of vertigo. The objective of this study was to compare the efficacy and tolerability of a fixed combination of cinnarizine 20mg and dimenhydrinate 40mg per tablet with betahistine (betahistine dimesylate) 12mg per tablet in the treatment of patients with otogenic vertigo.
Patients and Methods: Sixty-one patients with vertigo due to peripheral vestibular disorders (otogenic vertigo) participated in this prospective, double-blind, comparative, single-centre study. Patients were randomly allocated to treatment with betahistine 12mg or the fixed combination of cinnarizine 20mg and dimenhydrinate 40mg, both treatments given three times daily for 4 weeks. Efficacy was determined by patients' assessments of vertigo symptoms after 1 and 4 weeks of treatment using a visual analogue scale to determine a 'mean vertigo score'.
Results: Treatment with the fixed combination led to significantly greater improvements in mean vertigo scores compared with the reference therapy betahistine. This was evident as early as 1 week after the onset of treatment (p = 0.002). Over 4 weeks of therapy, the fixed combination decreased the intensity of vertigo symptoms about 2-fold compared with betahistine (p = 0.001). Furthermore, reductions in symptoms typically associated with vertigo were more pronounced (p = 0.009) in the fixed-combination group compared with the betahistine group after 4 weeks of treatment. No serious adverse events were reported in either treatment group. Tolerability of the fixed combination was judged as 'very good' by 97% (betahistine 90%) and as 'good' by 3% (betahistine 10%) of patients.
Conclusion: The fixed combination of cinnarizine and dimenhydrinate was shown to be an effective and very well tolerated treatment option for patients with otogenic vertigo. It proved to be statistically more efficient in reducing vertigo than the widely used betahistine. Therefore, the fixed combination of cinnarizine and dimenhydrinate may be considered a first-line treatment option for the treatment of otogenic vertigo.

Maintenance of balance is essential for the management of daily activities. This complex physical function depends on finely tuned brain processing of sensory inputs provided by the vestibular, visual and proprioceptive systems as well as by the cognitive system. Data mismatch induced by unusual and therefore unadapted stimulation of the intact sensory systems, or pathological dysfunction of any of these afferent components or of the brain centres integrating these signals, give rise to the condition 'vertigo'.^[1,2] Therefore, vertigo not only represents a cardinal symptom for vestibular disorders, but is furthermore associated with a wide spectrum of diseases. Vertigo may also appear in association with various organic diseases or may have a psychogenic origin.^[3,4]

In practice, the pathogenesis of most cases of vertigo involves disorders of the vestibular system.^[3,4] The vestibular system is generally divided into peripheral and central compartments. The peripheral vestibular system comprises the semicircular canals, the otoliths, the hair cells and the vestibular nerve up to the root entry zone in the brainstem. The central vestibular system, on the other hand, is composed of the vestibular nuclei, the oculomotor nuclei, the vestibuloocular reflex tracts, the cerebellum, the brainstem reticular formation, the area postrema, and other components.^[5] Vertigo can occur as a consequence of peripheral vestibular disorders or central nervous system diseases; in many cases, combined forms of vertigo of central and peripheral origin are observed. Associated symptoms differ depending on the origin of vertigo and thus provide diagnostic information to guide systematic investigation of the underlying cause. Nevertheless, establishing a diagnosis is often difficult because of the complexity and diversity of the underlying pathogenic mechanisms and the patient's subjective perception of vertigo symptoms.^[2,6]

Common peripheral vestibular diseases include vestibular neuritis and vestibular neuropathy, bacterial and viral labyrinthitis, benign paroxysmal positional vertigo (BPPV), Ménière's disease, labyrinth or vestibular nerve trauma, otosyphilis, tumours, otosclerosis, perilymphatic fistula, autoimmune inner ear disease, vasculitides and ototoxicity caused by drugs or toxic chemicals.^[7,8] Typical manifestations of peripheral vestibular disorders are vertigo (predominantly rotating) accompanied by nausea, vomiting and other autonomous symptoms, sensorineural hearing loss, tinnitus and aural fullness.^[7,8] Vertigo imposes great limitations on patients' ability to meet their daily responsibilities, which results in a self-perceived decrease in quality of life.^[9,10] Vertiginous patients are also prone to frequent falls and thus injuries.^[11] Eventually, their insecurity about standing and loss of self-confidence may lead to immobilisation. The social consequences of vertigo and the increasing age of the population underline the importance of developing efficient antivertiginous therapies for both individual care and pharmacoeconomic reasons.^[12]

Because of the complexity and diversity of the pathogenic mechanisms underlying vertigo, drugs of various pharmacological classes have been used to treat this condition. These include calcium channel antagonists, antihistamines, the histamine-like drug betahistine, diuretics, antipsychotics and other psychotherapeutic drugs, corticosteroids and haemorrheological agents.^[13] In this study we report on the efficacy and tolerability of a fixed combination consisting of the calcium channel antagonist cinnarizine (20mg per tablet) and the antihistamine dimenhydrinate (40mg per tablet) [Arlevert^®, Hennig Arzneimittel (Floersheim/Main, Germany)¹ compared with betahistine, which is widely accepted as a standard medication for the treatment of peripheral vestibular vertigo.^[14] This fixed combination of cinnarizine and dimenhydrinate has been used successfully in Germany for >20 years for the treatment of vertigo of various origins, including peripheral, central or combined peripheral/central types of vertigo. The rationale for the use of the fixed combination is based on its dual mode of action: because of its calcium channel antagonistic properties, cinnarizine rapidly regulates calcium influx into the vestibular cells of the labyrinth and, in the long term, improves cerebral circulation,^{[15,16,17,18]} while dimenhydrinate primarily exerts a regulatory effect on the vestibular nuclei and adjacent vegetative centres in the brainstem.^[19,20]

Since its introduction to the market, a total of 17 controlled clinical studies with various objectives have been conducted using this combination product. The superior efficacy and favourable tolerability of the fixed combination compared with various standard treatments has been demonstrated in seven individual, randomised, double-blind, placebo- and/or reference-controlled clinical studies in patients with diverse types of vertigo as well as Ménière's disease.^{[21,22,23,24,25]}

The present study assesses the efficacy and tolerability of the fixed combination of cinnarizine and dimenhydrinate in the treatment of patients with vertigo exclusively due to peripheral vestibular disorders of otogenic origin. The combination drug was compared with the standard treatment betahistine. In Germany, the latter agent is licensed for use in 'vertigo conditions in the context of Ménière-like symptoms', and is widely used for the treatment and prophylaxis of peripheral vertigo, including vertigo attacks associated with Ménière's disease.