sursa: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7434458/
Cartea albă asupra Ivermectinei ca terapie potențială pentru COVID-19
1. Rezumat Executiv
SARS-CoV-2, un mic virus de 100 nm a apărut ca un inamic evaziv, care amenință omenirea. În prezent, India este plasată pe locul 3 în ceea ce privește numărul de cazuri raportate care garantează mai multe opțiuni de tratament terapeutic care sunt disponibile pe scară largă, accesibile, eficiente și sigure.
Există medicamente mai noi la orizont, care au fost recomandate, cu experiență foarte limitată, fără date suficiente despre siguranță și eficacitate. 1 Aceste opțiuni mai noi nu sunt nici ușor disponibile, nici accesibile.
Am revizuit unele dintre moleculele vechi și am găsit Ivermectină, introdusă inițial ca un antihelmintic pentru a fi o opțiune terapeutică eficientă, sigură și accesibilă în setările indiene pentru prevenirea și tratamentul COVID-19. 2
Cercetări recente au arătat că Ivermectina are proprietăți anti-virale puternice. 3 Are potențialul de a converti negativ negativ RT-PCR. 4 Poate fi utilizat pe toată severitatea COVID-19, în special în faza viremică timpurie. 5 Poate fi combinat cu alte molecule de interes, cum ar fi hidroxiclorochina, azitromicina, doxiciclina. 6 Ivermectina este accesibilă, ușor disponibilă și sigură, fără efecte secundare majore. 5
Această carte albă este o încercare de a propune Ivermectin, un medicament antiviral puternic ca opțiune terapeutică în prevenirea și tratamentul cazurilor ușoare, moderate și severe de COVID-19.
Un grup de medici seniori cu experiență vastă în managementul COVID-19 s-au reunit pe 19 iulie '20 sub conducerea prof. Dr. VK Arora, prof. Dr. Behera, prof. Dr. Suryakant Tripathy, Dr. MohanKumar Thekkinkattil, Dr. Agam Vora, Dr. Vasant Nagvekar, Lt Gen (Rtd) Dr. BNBM Prasad, Dr. KS Satish, Dr. VKSingh, Dr. Mangesh Tiwaskar, Dr. Parthiv Mehta, Dr. P. Sarat Singh, Dr. Narayana Pradeep, Dr. Rahul Mayekar și Dr. Bhupesh Dewan, sub auspiciile Academiei de Educație Medicală Avansată. Mulți dintre medicii participanți și-au împărtășit experiența personală de utilizare a Ivermectinei cu succes cu rezultate foarte bune la pacienții lor. La finalul discuției, grupul a propus următoarea declarație de consens:
„Ivermectina în doza de 12 mg BD singur sau în combinație cu o altă terapie timp de 5 până la 7 zile poate fi considerată o opțiune terapeutică sigură pentru cazurile ușoare moderate sau severe de infecție cu Covid-19. Este rentabil mai ales când celelalte medicamente sunt foarte costisitoare și nu sunt ușor disponibile ” .
Cu toate acestea, grupul simte cu tărie nevoia urgentă a unui studiu de control randomizat bine proiectat și propune utilizarea judiciară a Ivermectinei pentru tratamentul cu Covid-19.
2. Epidemiologie
Pandemia COVID-19 a afectat peste 14 milioane de oameni în întreaga lume, iar numărul crește zilnic. 7 Nu există nici o terapie definită disponibilă și reîncadrarea moleculelor mai vechi este studiată intens. 8 Moleculele anterioare, cum ar fi hidroxiclorochina, au o eficacitate scăzută și, de asemenea, în stadiul incipient al ciclului bolii. 9 , 10 Pe de altă parte, cu dovezi clinice limitate disponibile până în prezent, Ivermectin și-a arătat promisiunea în toate fazele bolii și este utilizată atât profilactic, cât și pentru tratamentul tuturor fazelor bolii de la ușoare până la severe. 5
3. Fazele infecției cu COVID-19
S-a propus ca infecția cu COVID-19 la plămâni să cuprindă trei faze principale: o fază inițială care implică replicarea virală și simptome relativ ușoare (faza de infecție timpurie); o a doua fază caracterizată prin stimularea imunității adaptive și predominanța simptomelor respiratorii (faza pulmonară); și, în unele cazuri, o a treia și ultima fază cu progres spre o afecțiune hiperinflamatoare (faza de hiperinflamare). În funcție de faza de infecție, caracteristicile clinice variază de la simptome ușoare (febră, tuse, mialgie sau oboseală, dureri în gât, dureri de cap) până la sindromul de detresă respiratorie acută (hipoxemie, lipsă de respirație) până la ARDS, șoc, respectiv insuficiență cu mai multe organe. 11
4. Ivermectina este o moleculă veche cu siguranță dovedită 5
Ivermectina este un cunoscut agent antihelmintic de la sfârșitul anilor '70. În ultimele timpuri, a fost descoperită funcția antivirală a ivermectinei. Deja eficacitatea sa împotriva anumitor flavivirus (febră dengue, encefalită japoneză și virusul encefalitei transmisă de căpușe) și virusul chikungunya a fost demonstrat in vitro. De atunci, aceeași activitate a fost evaluată în numeroase alte infecții virale. Puterea sa a fost recunoscută în eliminarea coronavirusului in vitro. 12 Reduce sarcina virală SARS-CoV-2 cu un factor de 5000 în 48 de ore. 4
Studiile clinice curente au utilizat Ivermectină într-o doză cuprinsă între 200 și 1200 mcg / kg greutate corporală, pe o durată de 3–7 zile, care arată rezultate promițătoare atât în ceea ce privește simptomatologia, cât și în reducerea încărcăturii virale. 13
5. Mecanismul de acțiune al ivermectinei
Secventarea proteinei nucleocapsidice virale SARS-CoV-2 (NCP) în nucleul gazdă prin complexul nuclear-poru este un pas vital în patogeneza virală și în apărarea împotriva răspunsului imun al gazdei. 5
Ivermectina inhibă în mod selectiv proteina transportoare α / β gazdă care scade translocarea (transferul) proteinei SARC CoV nucleocapsid (NCP) de la citoplasmă la nucleu, distribuția modificată a NCP perturbă propagarea virală și supraviețuirea. 4
5.1. Secventia in tesutul pulmonar
S-a constatat că ivermectina se concentrează selectiv în țesutul pulmonar, de aproximativ 3 ori mai mare decât concentrația plasmatică și este sechestrată în țesutul pulmonar cu o lungă perioadă de ședere. 5
5.2. Reactii adverse
Ivermectina sa dovedit a fi în general bine tolerată. În mare parte, efectele secundare au fost ușoare și tranzitorii în natură. 14
6. Populații speciale
6.1. graviditate
Sarcina Categoria C. Ivermectina s-a dovedit a fi teratogenă la șoareci, șobolani și iepuri. Cu toate acestea, nu există studii adecvate și bine controlate la gravide. Ivermectina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, deoarece nu a fost stabilită siguranța în sarcină. 15
6.2. Mame care alăptează
Ivermectina este excretată în laptele uman în concentrații scăzute. Tratamentul mamelor care intenționează să alăpteze trebuie efectuat numai atunci când riscul de tratament întârziat la mamă depășește posibilul risc pentru nou-născuți. 15
6.3. Utilizare pediatrică
Nu a fost stabilită siguranța și eficacitatea la pacienții pediatrici cu greutatea mai mică de 15 kg. 15
6.4. Utilizare geriatrică
Studiile clinice ale ivermectinei nu au inclus un număr suficient de subiecți cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a determina dacă aceștia răspund diferit față de subiecții mai tineri. O altă experiență clinică raportată nu a identificat diferențe de răspuns între pacienții vârstnici și cei mai tineri. 15
7. Ivermectina este ușor disponibilă și foarte accesibilă 5
Terapia cu Ivermectină costă mai puțin decât Rs. 1000 pentru cursul complet (la o doză de 12mg BID timp de 7 zile). Ivermectina este ușor disponibilă la magazinele de retail din întreaga India.
8. Statut internațional
Echipa australiană care a realizat studiul de laborator avansat a primit recent fonduri de la Helmsley Charitable Trust pentru a avansa Ivermectin care vizează COVID-19. 4
8.1. În Peru
Ivermectina este acum aprobată pentru cazuri cel puțin ușoare de COVID-19. 16
8.2. În Bolivia
Ivermectina este aprobată în regiunea nord-estică a Beni. 16
8.3. Consiliul indian de cercetare medicală
(ICMR) analizează acum beneficiile Ivermectinei și doxiciclinei ca terapie potențială pentru COVID-19. 17
Recent, în Bangladesh au existat mai multe studii observaționale care au arătat rezultate încurajatoare la o serie de cazuri de pacienți cu Covid 19, care au primit o combinație de Ivermectină și Doxiciclină. 6 Combinația a fost testată de Dr. Tarek Alam la Colegiul Medical din Bangladesh. 17
9. Studii clinice în curs de desfășurare în diferite țări
- 1.
SUA STUDIU I: Tipărit în Medscape ( 15 iulie 2020, autor: David J Cennimo, MD, FAAP, FACP, AAHIVS; redactor șef: Michael Stuart Bronze, MD. ) Ivermectina la patru spitale din Florida a arătat rate de mortalitate semnificativ mai mici la cei care a primit ivermectină comparativ cu îngrijirea obișnuită (15% față de 25,2%; P = 0,03). A fost un studiu de cohortă retrospectivă (n = 280) la pacienții spitalizați cu infecție SARS-CoV-2 confirmată. Ivermectina, a arătat reducerea in vitro a ARN viral în celulele Vero-hSLAM la 2 ore după infecția cu SARS-CoV-2 izolat clinic Australia / VIC01 / 2020. Rata mortalității a fost, de asemenea, mai mică în rândul a 75 de pacienți cu boală pulmonară severă tratate cu ivermectină (38,8% față de 80,7%; P = 0,001), deși rata extubării reușite nu a diferit semnificativ. 18 , 19
- 2.
SUA STUDIUL II:Un studiu observațional bazat pe un registru de 169 de spitale din Asia (AS), Europa (UE), Africa (AF), Nord (NA) și America de Sud (SA), a evaluat pacienții internați bolnavi critici diagnosticați cu COVID-19 cu leziuni pulmonare care necesită ventilație mecanică, între 1 ianuarie 2020 și 1 martie 2020. În această serie de 1.970 de pacienți, 1.609 au supraviețuit spitalizărilor pentru externare și 361 au murit (18,3%). 52 de pacienți (AS-7, EU-21, AF-3, NA-14, SA-7) care au primit Ivermectină (150 mcg / Kg) o dată după instalarea ventilației mecanice. Indicațiile de utilizare a medicamentului au fost legate de preferințele clinicianului și s-au bazat pe date anterioare privind efectele antimicrobiene largi și în mod specific antivirale ale acestui agent. Față de 1.918 pacienți tratați convențional, a fost observat un beneficiu de supraviețuire pentru rata mortalității prin Ivermectină (18,6% față de 7,7%; HR 0,18, IC 95%, 0). 07-.48; log log [Mantel – Cox] p <0,001). Durata spitalului a fost de 15,7 ± 8,1 zile față de 10,9 ± 6,1 zile, p <0,001 și durata unității de terapie intensivă a fost de 8,2 ± 6,2 zile față de 6,0 ± 3,9 zile, respectiv <0,001.20
- 3.
STUDIU REPUBLICULUI DOMINICAN : Ivermectina a fost administrată la 1.300 de pacienți cu COVID-19 în stadiu incipient. Tratamentul a început cu o doză standard de 100-200 mcg / kg și au crescut până la 400 mcg / kg. Unii dintre pacienți au primit, de asemenea, azitromicină. 99% dintre aceștia au fost vindecați. Durata medie a infecției complete a scăzut de la 21 de zile la 10 zile. Ivermectina începe să inhibe virusul în câteva zile la om. Doar reacțiile adverse raportate au fost arsuri cardiace ușoare și diaree. 21
- 4.
STUDIU BANGLADESH : RCT care implică un grad ușor până la moderat de pacienți cu COVID-19 Grupuri de studiu, A (n = 60): Ivermectină 200 mcg / kg doză unică + Doxy 100mg BID timp de 10 zile; și B (n = 56): HCQ 400 mg prima zi, apoi 200 mg BID timp de 9 zile + Azitromicină 500 mg zilnic timp de 5 zile. Rezultatele tratamentului au fost evaluate în a cincea zi în cazul pacienților asimptomatici și a doua zi nesimptomatică începând din prima zi a consumului de medicamente. Rezultat: Grupa A vs. Grupul B: Rata de recuperare a fost de 100% față de 96,36%, durata medie a recuperării simptomatice a fost de 5,93 zile față de 6,99 zile, PCR negativ a fost obținut în 8,93 zile față de 9,33 zile, iar până în a 5-a zi, 55,10% față de 23,8% dintre pacienți au obținut recuperare simptomatică . Evenimente adverse Grupul A (31,67%) și B (46,43%). Terapia combinată între ivermectină și doxiciclină are un succes mai bun al ameliorării simptomatice; durata redresării reduse, efectele adverse reduse și conformitatea superioară a pacientului în comparație cu combinația hidroxiclorochină-azitromicină. 6
- 5.
INDIA: Un studiu efectuat pe 2000 de pacienți este în desfășurare la Spitalul Max Super Speciallity (DDF), East Block, Departamentul de Medicină Internă, 2- Press Enclave Road, New Delhi. 22
10. Nevoie urgentă de studiu clinic randomizat
Este nevoie urgentă de un studiu controlat randomizat bine proiectat pentru a evalua eficacitatea acestuia pentru validarea utilizării Ivermectinei împotriva SARS-CoV-2. 23 Aproape 40 de studii clinice sunt în derulare în întreaga lume pentru măsurarea rezultatului tratamentului cu COVID-19 cu Ivermectină.
Contribuțiile autorului
Toți autorii au oferit feedback critic și au contribuit la manuscrisul final.
Recunoasteri
Autorii mulțumesc altor medici care și-au împărtășit experiența personală de utilizare a Ivermectinei în timpul discuțiilor din grup.
Referințe
White paper on Ivermectin as a potential therapy for COVID-19
1. Executive summary
SARS-CoV-2, a small 100 nm virus has emerged as an elusive foe, threatening mankind. Currently India is placed 3rd in terms of number of reported cases which warrants newer therapeutic treatment options that are widely available, affordable, effective and safe.
There are newer drugs on the horizon which have been recommended though with very limited experience & devoid of enough data about safety and efficacy.1 These newer options are neither easily available nor affordable.
We have revisited some of the old molecules & have found Ivermectin, originally introduced as an anthelmintic to be an effective, safe and affordable therapeutic option in Indian settings for prevention and treatment of COVID-19.2
Recent research has shown that Ivermectin possesses strong anti-viral properties.3 It has potential to convert RT-PCR negative quickly.4 It can be used across the severity of COVID-19 especially in early viremic phase.5 It can be combined with other molecules of interest, like Hydroxychloroquine, azithromycin, doxycycline.6 Ivermectin is affordable, easily available, and safe without any major side effects.5
This white paper is an attempt to propose Ivermectin, a strong antiviral drug as a therapeutic option in the prevention and treatment of mild, moderate and severe cases of COVID-19.
A group of senior doctors with vast experience in the management of COVID-19 got together on 19th July’20 under the leadership of Prof Dr V. K. Arora, Prof. Dr D. Behera, Prof. Dr Suryakant Tripathy, Dr. MohanKumar Thekkinkattil, Dr. Agam Vora, Dr. Vasant Nagvekar, Lt Gen (Rtd) Dr. B.N.B.M Prasad, Dr. K.S. Satish, Dr. V.K.Singh, Dr. Mangesh Tiwaskar, Dr. Parthiv Mehta, Dr. P. Sarat Singh, Dr. Narayana Pradeep, Dr. Rahul Mayekar and Dr. Bhupesh Dewan, under the auspices of Academy of Advanced Medical Education. Many of the attending doctors shared their personal experience of using Ivermectin successfully with very good results in their patients. The group, at the end of the discussion, proposed the following consensus statement:
“Ivermectin in the dose of 12 mg BD alone or in combination with other therapy for 5 to 7 days may be considered as safe therapeutic option for mild moderate or severe cases of Covid-19 infection. It is cost effective especially when the other drugs are very costly & not easily available”.
However, the group strongly feels the urgent need for a well-designed randomized control trial & proposes judicious use of Ivermectin for Covid-19 treatment.
2. Epidemiology
COVID-19 pandemic has affected more than 14 million people worldwide and number is going up daily.7 There is no definite therapy available and repurposing of the older molecules is being studied vigorously.8 The earlier touted molecules like hydroxychloroquine have little efficacy and that too in early stage of the disease cycle.9 , 10 On the other-hand, with the limited clinical evidence available till date, Ivermectin has shown its promise in all phases of the disease and is being used both prophylactically and for treatment of all phases of disease from mild to severe.5
3. Phases of COVID-19 infection
It has been proposed that COVID-19 infection in the lungs encompasses three main phases: an initial phase involving viral replication and relatively mild symptoms (early infection phase); a second phase characterized by adaptive immunity stimulation and predominance of respiratory symptoms (pulmonary phase); and, in some cases, a third and last phase with progress to a hyper inflammatory condition (hyper inflammation phase). According to phase of infection, clinical features ranges from mild symptoms (fever, cough, myalgia or fatigue, sore throat, headache) to acute respiratory distress syndrome (hypoxemia, shortness of breath) to ARDS, shock, multi-organ failure respectively.11
4. Ivermectin is an old molecule with proven safety5
Ivermectin is a well-known anthelmintic agent from the late-1970s. In recent times, the antiviral function of ivermectin has been discovered. Already its effectiveness against certain flavivirus (dengue fever, Japanese encephalitis and tick-borne encephalitis virus) and chikungunya virus has been demonstrated in vitro. Since then the same activity has been assessed in numerous other viral infections. Off lately its potency has been recognized in eliminating coronavirus in vitro.12 It reduces the SARS-CoV-2 viral load by a factor of 5000 in 48 hours.4
Current clinical trials have used Ivermectin in a dose ranging from 200 to 1200 mcg/kg body weight, for a duration of 3–7 days, showing promising results both in terms of symptomatology as well as viral load reduction.13
5. Ivermectin mechanism of action
Sequestration of the SARS-CoV-2 viral nucleocapsid protein (NCP) into the host nucleus through the nuclear-pore-complex is a vital step in viral pathogenesis and defense against host immune response.5
Ivermectin selectively inhibits host importin α/β transporter protein which decreases translocation (shuttling) of SARS CoV nucleocapsid protein (NCP) from the cytoplasm to the nucleus, altered NCP distribution disrupts viral propagation & survival.4
5.1. Sequestration in the pulmonary tissue
Ivermectin was found to selectively concentrate in the pulmonary tissue, around 3 times the plasma concentration and is sequestrated in the pulmonary tissue with a long residence time.5
5.2. Adverse reactions
Ivermectin has been demonstrated to be generally well tolerated. For the most part side effects have been mild and transient in nature.14
6. Special populations
6.1. Pregnancy
Pregnancy Category C. Ivermectin has been shown to be teratogenic in mice, rats, and rabbits. There are, however, no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Ivermectin should not be used during pregnancy since safety in pregnancy has not been established.15
6.2. Nursing mothers
Ivermectin is excreted in human milk in low concentrations. Treatment of mothers who intend to breastfeed should only be undertaken when the risk of delayed treatment to the mother outweighs the possible risk to the neonates.15
6.3. Pediatric use
Safety and effectiveness in pediatric patients weighing less than 15 kg have not been established.15
6.4. Geriatric use
Clinical studies of ivermectin did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients.15
7. Ivermectin is easily available and highly affordable5
Ivermectin therapy costs less than Rs. 1000 for the complete course (at a dose of 12mg BID for 7 days). Ivermectin is easily available at retail stores throughout India.
8. International status
The Australian team that conducted the breakthrough lab study recently received funds from the Helmsley Charitable Trust to advance Ivermectin targeting COVID-19.4
8.1. In Peru
Ivermectin is now approved for at least mild cases of COVID-19.16
8.2. In Bolivia
Ivermectin is approved in the north-eastern Beni region.16
8.3. Indian council of medical research
(ICMR) is now reviewing the benefits of Ivermectin and doxycycline as a potential therapy for COVID-19.17
Recently, there have been several observational studies in Bangladesh showing encouraging results in a case series of Covid 19 patients given a combination of Ivermectin and Doxycycline.6 The combination was tested by Dr. Tarek Alam at the Bangladesh Medical College.17
9. Ongoing clinical trials in various countries
- 1.
USA STUDY I:Printed in Medscape (Jul 15, 2020, Author: David J Cennimo, MD, FAAP, FACP, AAHIVS; Chief Editor: Michael Stuart Bronze, MD.) Ivermectin at four Florida hospitals showed significantly lower mortality rates in those who received ivermectin compared with usual care (15% vs 25.2%; P = 0.03). It was a retrospective cohort study (n = 280) in hospitalized patients with confirmed SARS-CoV-2 infection. Ivermectin, showed in vitro reduction of viral RNA in Vero-hSLAM cells 2 hours' post-infection with SARS-CoV-2 clinical isolate Australia/VIC01/2020. The mortality rate was also lower among 75 patients with severe pulmonary disease treated with ivermectin (38.8% vs 80.7%; P = 0.001), although the rate of successful extubation did not differ significantly.18 , 19
- 2.
USA STUDY II:An observational registry-based study from 169 hospitals across Asia (AS), Europe (EU), Africa (AF), North (NA) and South America (SA), evaluated critically ill hospitalized patients diagnosed with COVID-19 with lung injury requiring mechanical ventilation, between January 1st 2020 and March 1st 2020. In this series of 1,970 patients, 1,609 survived hospitalizations to discharge and 361 died (18.3%). 52 patients (AS-7, EU-21, AF-3, NA-14, SA-7) who received Ivermectin (150 mcg/Kg) once after mechanical ventilation were instituted. The indications for use of the drug were related to clinician preference and based on prior data on the broad antimicrobial and specifically antiviral effects of this agent. Compared to 1,918conventionally treated patients a survival benefit for Ivermectin mortality rate was observed (18.6% vs 7.7%; HR 0.18, 95% CI, 0.07–0.48; log rank [Mantel–Cox] p < 0.001). The hospital length of stay was 15.7 ± 8.1 days' vs 10.9 ± 6.1 days, p < 0.001 and intensive care unit length of stay was 8.2 ± 6.2 days' vs 6.0 ± 3.9 days, p < 0.001 respectively.20
- 3.
DOMINICAN REPUBLIC STUDY: Ivermectin was administered in 1,300 early stage COVID-19 patients. Treatment began with standard dose of 100–200 mcg/kg and have escalated that to 400 mcg/kg. Some of the patients also received azithromycin.99% of them were cured. Average duration of full infection went down from 21 days to 10 days. Ivermectin starts inhibiting the virus within a couple days in humans. Only side effects reported were mild heart burn and diarrhea.21
- 4.
BANGLADESH STUDY: RCT involving mild to moderate degree of COVID-19 patients Study groups, A (n = 60): Ivermectin 200 mcg/kg single dose + Doxy 100mg BID for 10 days; and B (n = 56): HCQ 400 mg 1st day, then 200mg BID for 9 days + Azithromycin 500mg daily for 5 Days. Treatment outcomes were evaluated on 5th day in case of asymptomatic patients and 2nd non-symptomatic day onward from 1st day of the drug intake. Outcome: Group A vs. Group-B: Recovery rate was 100% vs 96.36%, mean symptomatic recovery duration was 5.93 days' vs 6.99 days, negative PCR was achieved on 8.93 days vs. 9.33 days, and by 5th day, 55.10% vs23.8% of patients gained symptomatic recovery. Adverse events Group A (31.67%) and B (46.43%). Ivermectin–Doxycycline combination therapy has a better success of symptomatic relief; shortened recovery duration, reduced adverse effects, and superior patient compliance compared to the Hydroxychloroquine–Azithromycin combination.6
- 5.
INDIA: A study on 2000 patients is ongoing in Max Super Speciallity Hospital (DDF), East Block, Internal Medicine Department, 2- Press Enclave Road, New Delhi.22
10. Urgent need for randomized clinical trial
There is urgent need of well-designed randomized controlled trial to assess its efficacy for validating the use of Ivermectin against SARS-CoV-2.23 Nearly 40 clinical trials are ongoing world over for measuring the outcome of COVID-19 treatment with Ivermectin.
Author's contributions
All authors provided critical feedback and contributed to the final manuscript.
Acknowledgements
Authors thank other doctors who shared their personal experience of using Ivermectin during panel discussion.
